Нарушение половой дифференцировки на уровне гонад и фенотипа. Физиология дифференцировки пола

Главный признак нарушений половой дифференцировки -- наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

I. Этапы и механизмы половой дифференцировки. В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).

А. Генетический пол зависит от кариотипа зиготы. Кариотип 46,XX соответствует женскому полу, а 46,XY -- мужскому. Причины нарушений генетического пола:

• 1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X-хромосом (например, 46,X).
• 2. Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.
• 3. Точечные мутации генов на половых хромосомах, например -- мутации гена SRY на Y-хромосоме (см. гл. 19, п. I.Б).

Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации -- методами молекулярной генетики.

Б. Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки -- предшественники оогониев и сперматогониев. На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения -- половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5--6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички -- если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек.

• 1. Развитие яичек. На 6--7-й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества -- в клетки Лейдига. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига -- тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).
• 2. Развитие яичников. На 7-й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5--6-му месяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка, а остальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1-е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий -- гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17--20-й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников. Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы.

В. Нарушения гонадного пола

• 1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой -- яичник.
• 2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.
• 3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:

а. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.

б. Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.

4. В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:

а. Из оогониев не образуются ооциты I порядка.

б. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Тернера (кариотипы 45,X или 46,X).

в. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.

Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.

5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы.

Г. Развитие половых протоков. К 4-й неделе эмбриогенеза рядом с половыми тяжами из мезодермы образуются парные вольфовы (мезонефральные) протоки, а к 5-й неделе латерально от них формируются мюллеровы (парамезонефральные) протоки.

• 1. Дифференцировка вольфовых протоков. Если рядом с вольфовым протоком находится нормальное яичко, то между 9-й и 14-й неделями из этого протока формируются придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Дифференцировку вольфова протока стимулирует тестостерон, секретируемый клетками Лейдига. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.
• 2. Дифференцировка мюллеровых протоков. Если рядом с мюллеровым протоком находится нормальное яичко, то этот проток на 9--10-й неделе эмбриогенеза дегенерирует. Дегенерация обусловлена фактором регрессии мюллеровых протоков -- гликопротеидом, который секретируют клетки Сертоли. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков нарушены или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.

Д. Развитие наружных половых органов. Фенотипический пол новорожденного определяют именно по наружным половым органам. Их развитие происходит одновременно с развитием мочевых путей и дистальных отделов ЖКТ.

• 1. К 3-й неделе эмбриогенеза формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку. Спереди от нее образуется непарный половой бугорок, латерально -- две половые складки. К 6-й неделе клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8-й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно-прямокишечный канал сзади. Половые складки разделяются на 2 пары складок: мочеполовые складки, расположенные медиально и окружающие мочеполовую бороздку, и губно-мошоночные складки, расположенные латерально. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок) и агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.
• 2. Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8-й недели эмбриогенеза. Направление развития наружных половых органов определяется половыми гормонами, прежде всего -- тестостероном.

а. У плода мужского пола тестостерон, образующийся в яичках, с кровью достигает полового бугорка, где превращается ферментом 5альфа-редуктазой в дигидротестостерон. Этот гормон действует на рецепторы андрогенов и вызывает быстрый рост полового бугорка. Мочеполовая бороздка смещается вперед, ее края (мочеполовые складки) срастаются и к 12-й неделе формируется губчатая часть мочеиспускательного канала. Губно-мошоночные складки срастаются в каудальном направлении, образуя мошонку. Формирование губчатой части мочеиспускательного канала заканчивается к 4-му месяцу эмбриогенеза, когда эктодерма полового члена инвагинирует в просвет мочеиспускательного канала. Этот процесс нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).

б. У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Половой бугорок превращается в клитор, который может увеличиваться под действием андрогенов не только во внутриутробном периоде, но и после рождения. Мочеполовые складки остаются на прежнем месте и образуют малые половые губы. Губно-мошоночные складки увеличиваются, не смещаясь, и превращаются в большие половые губы, а мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища. Положение наружного отверстия мочеиспускательного канала определяется к 14-й неделе эмбриогенеза. На более поздних сроках эмбриогенеза андрогены уже не способны вызывать срастание губно-мошоночных складок и смещение мочеполовых складок вперед. Таким образом, избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14-й недели он вызывает гипертрофию клитора, увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14-й недели -- только гипертрофию клитора.

II. Дифференциальный диагноз. Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Схема дифференциального диагноза приведена на рис. 19.1; методики перечислены в табл. 19.1. Некоторые ключевые этапы диагноза обсуждаются ниже. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

А. Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.

• 1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом, так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов (см. гл. 19, п. II.А.5) и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1--0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100--150 мг/м 2 /сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м 2 /сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.
• 2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.
• 3. Одновременно проводят УЗИ почек, так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.
• 4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).
• 5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз -- вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы -- повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.
• 6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом. Эти пробы позволяют:

а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).

б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.

Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют уровни стероидов в сыворотке на 4-е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м 2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.

• 7. Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).
• 8. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания (см. рис. 19.1).

Б. Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

• 1. В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.
• 2. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.
• 3. Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:

а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.

б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.

Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.

В. Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы -- синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.

• 1. Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.
• 2. При потере соли ведение больного как в гл. 19, п. II.А.1. Обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:

а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона.

б. Отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон повышено.

3. Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.

Г. Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.

• 1. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.
• 2. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Другие причины дефицита тестостерона приведены в табл. 19.2. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном: если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.

Д. Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.

• 1. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: Coloboma -- колобома, Heart defect -- порок сердца, Atresia choanae -- атрезия хоан, Retarded growth and development -- задержка роста и развития, Genital anomalies -- аномалии наружных половых органов, Ear anomalies -- аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.
• 2. Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: Vertebral anomalies -- аномалии позвонков и других костей, Anal atresia -- атрезия заднего прохода, Cardiac defects -- пороки сердца, TracheoEsophageal fistula -- трахеопищеводные свищи, Radial dysplasia and Renal anomalies -- дисплазия лучевой кости и аномалии почек, Limb anomalies -- пороки развития конечностей (например, полидактилия).
• 3. Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.

III. Лечение. Ведение ребенка с наружными половыми органами промежуточного типа -- сложная работа, которую надо планировать на несколько лет вперед. Главные составляющие лечения: реконструктивные операции, медикаментозная терапия, психологическая помощь больному и его семье.

А. План реконструктивных операций

• 1. Девочкам проводят пластику или резекцию клитора. Мы рекомендуем выполнять эти операции между 1,5 и 2 годами. Другие авторы предпочитают более ранние сроки. Но всеми признано, что цель операции -- восстановить нормальный вид половых органов до того, как ребенок начнет осознавать свое состояние. Операции по реконструкции влагалища следует отложить до подросткового возраста. Для этой операции требуются трансплантаты фиксированной формы, а в послеоперационном периоде применяют влагалищные расширители. Поэтому успешный исход зависит от сотрудничества больной и ее желания лечиться; в противном случае может возникнуть стеноз влагалища.
• 2. У мальчиков фаллопластику проводят обычно в несколько этапов, что зависит от степени гипоспадии и степени искривления полового члена. В отсутствие яичек их замещают трансплантатами, выкроенными из мошонки. Мы предпочитаем проводить подросткам одномоментную имплантацию полового члена с протезом взрослого размера после короткого курса андрогенов. Если же ребенок начинает страдать от своей аномалии в более раннем возрасте, операцию делают раньше и применяют протез детского размера.
• 3. Лечение ребенка с врожденными аномалиями должно быть комплексным.

Б. План комплексного лечения

• 1. Показания к медикаментозному и хирургическому лечению определяет специалист (обычно -- детский эндокринолог). Длительное лечение должно включать регулярные беседы с родителями. Они позволяют родителям лучше понять, что происходит с ребенком, и укрепляют доверие к врачу.
• 2. Если причина аномалии -- аутосомно-рецессивное или сцепленное с X-хромосомой заболевание, показано медико-генетическое консультирование. Может потребоваться обследование родственников (особенно при заболеваниях, обусловленных резистентностью к андрогенам).
• 3. Длительное лечение и повторные операции -- тяжелое испытание для больных и их родственников. Поэтому к ним всегда надо относиться с теплотой и сочувствием.

Использованная литература

1. Ендокринология. Под ред. С. В. Николаев - Ф48 М.: Медецина, 1987. - 935

Лекция № 12.

Количество часов: 2

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК

1.

2. Апоптоз и некроз

3. Опухолевая трансформация клеток

1. Дифференцировка клеток. Факторы и регуляция дифференцировки. Стволовая клетка и дифферон

Этот вопрос относится к числу наиболее сложных и в тоже время интересных как для цитологии, так и для биологии. Дифференцировка - это процесс возникновения и развития структурных и функциональных различий между первоначально однородными эмбриональными клетками, в результате которого образуются специализированные клетки, ткани и органы многоклеточного организма. Дифференцировка клеток является важнейшей составной частью процесса формирования многоклеточного организма. В общем случае дифференцировка необратима, т.е. высокодифференцированные клетки не могут превращаться в клетки другого типа. Это явление называется терминальной дифференцировкой и присуще преимущественно клеткам животных. В отличие от клеток животных, большинство клеток растений даже после дифференцировки способны переходить к делению и даже вступать на новый путь развития. Такой процесс называется дедифференцировкой. Например, при надрезе стебля некоторые клетки в зоне разреза начинают делиться и закрывают рану, другие вообще могут подвергаться дедифференцировке. Так клетки коры могут превратиться в клетки ксилемы и восстановить непрерывность сосудов в области повреждения. В экспериментальных условиях при культивировании растительной ткани в соответствующей питательной среде клетки образуют каллус. Каллус – это масса относительно недифференцированных клеток, полученная из дифференцированных клеток растений. При соответствующих условиях из одиночных клеток каллуса можно вырастить новые растения. При дифференцировки не происходит потерь или перестройки ДНК. Об этом убедительно свидетельствуют результаты экспериментов по пересадке ядер из дифференцированных клеток в недифференцированные. Так ядро из дифференцированной клетки вводили в энуклеированную яйцеклетку лягушки. В результате из такой клетки развивался нормальный головастик. Дифференцировка в основном происходит в эмбриональный период, а также на первых стадиях постэмбрионального развития. Кроме того, дифференцировка имеет место в некоторых органах взрослого организма. Например, в кроветворных органах стволовые клетки дифференцируются в различные клетки крови, а в гонадах – первичные половые клетки – в гаметы.

Факторы и регуляция дифференциации. На первых этапах онтогенеза развитие организма происходит под контролем РНК и других компонентов, находящихся в цитоплазме яйцеклетки. Затем на развитие начинают оказывать влияние факторы дифференцировки.

Выделяют два основных фактора дифференцировки:

1. Различия цитоплазмы ранних эмбриональных клеток, обусловленные неоднородностью цитоплазмы яйца.

2. Специфические влияния соседних клеток (индукция).

Роль факторов дифференцировки заключается в избирательной активации или инактивации тех или иных генов в различных клетках. Активность определенных генов приводит к синтезу соответствующих белков, направляющих дифференциацию. Синтезируемые белки могут блокировать или, напротив, активировать транскрипцию. Первоначально активация или инактивация разных генов зависит от взаимодействия тотипотентных ядер клеток со своей специфической цитоплазмой. Возникновение локальных различий в свойствах цитоплазмы клеток называется ооплазматической сегрегацией. Причина этого явления заключается в том, что в процессе дробления яйцеклетки участки цитоплазмы, различающиеся по своим свойствам, попадают в разные бластомеры. Наряду с внутриклеточной регуляцией дифференцировки с определенного момента включается надклеточный уровень регуляции. К надклеточному уровню регуляции относится эмбриональная индукция.

Эмбриональная индукция – это взаимодействие между частями развивающегося организма, в процессе которого одна часть (индуктор) входит в контакт с другой частью (реагирующей системой) и определяет развитие последней. Причем установлено не только воздействие индуктора на реагирующую систему, но и влияние последней на дальнейшую дифференцировку индуктора.

Под действием какого-либо фактора сначала происходит детерминация.

Детерминацией, или латентной дифференцировкой, называют явление, когда внешние признаки дифференцировки еще не проявились, но дальнейшее развитие ткани уже происходит независимо от фактора, вызвавшего их. Клеточный материал считают детерминированным со стадии, на которой он впервые при пересадке в новое место развивается в орган, который из него образуется в норме.

Стволовая клетка и дифферон. К числу перспективных направлений биологии XXI века относится изучение стволовых клеток. Сегодня исследования стволовых клеток по значимости сопоставимо с исследованиями по клонированию организмов. По мнению ученых применение стволовых клеток в медицине позволит лечить многие "проблемные" заболевания человечества (бесплодие, многие формы рака, диабет, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и др.).

Стволовая клетка – это незрелая клетка, способная к самообновлению и развитию в специализированные клетки организма.

Стволовые клетки подразделяют на эмбриональные стволовые клетки (их выделяют из эмбрионов на стадии бластоцисты) и региональные стволовые клетки (их выделяют из органов взрослых особей или из органов эмбрионов более поздних стадий). Во взрослом организме стволовые клетки находятся, в основном, в костном мозге и, в очень небольших количествах, во всех органах и тканях.

Свойства стволовых клеток. Стволовые клетки самоподдерживаются, т.е. после деления стволовой клетки одна клетка остается в стволовой линии, а вторая дифференцируются в специализированную. Такое деление называется несимметричным.

Функции стволовых клеток. Функция эмбриональных стволовых клеток заключается в передаче наследственной информации и образовании новых клеток. Основная задача региональных стволовых клеток - восстановление потерь специализированных клеток после естественной возрастной или физиологической гибели, а также в аварийных ситуациях.

Дифферон – это последовательный ряд клеток, образовавшийся из общего предшественника. Включает стволовые, полустволовые и зрелые клетки.

Например, стволовая клетка, нейробласт, нейрон или стволовая клетка, хондробласт, хондроцит и т. д.

Нейробласт - малодифференцированная клетка нервной трубки, превращающаяся в дальнейшем в зрелый нейрон.

Нейрон - клетка, являющаяся структурной и функциональной единицей нервной системы.

Хондробласт - малодифференцированная клетка хрящевой ткани, превращающаяся в хондроцит (зрелая клетка хрящевой ткани).

2. Апоптоз и некроз

Апоптоз (с греч. - опадание листьев) - это генетически запрограммированная форма гибели клетки, необходимая в развитии многоклеточного организма и участвующая в поддержании тканевого гомеостаза. Апоптоз проявляется в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении плазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. Апоптоз обычно противопоставляется другой форме гибели клеток - некрозу, который развивается при воздействии внешних по отношению к клетке повреждающих агентов и неадекватных условий среды (гипоосмия, крайние значения рН, гипертермия, механические воздействия, действие агентов, повреждающих мембрану). Некроз проявляется набуханием клетки и разрывом мембраны вследствие повышения ее проницаемости с выходом содержимого клетки в среду. Первые морфологические признаки апоптоза (конденсация хроматина) регистрируются в ядре. Позже появляются вдавления ядерной мембраны и происходит фрагментация ядра. Отшнуровавшиеся фрагменты ядра, ограниченные мембраной, обнаруживаются вне клетки, их называют апоптотическими тельцами. В цитоплазме происходят расширение эндоплазматической сети, конденсация и сморщивание гранул. Важнейшим признаком апоптоза является снижение трансмембранного потенциала митохондрий. Клеточная мембрана утрачивает ворсинчатость, образует пузыревидные вздутия. Клетки округляются и отделяются от субстрата. Проницаемость мембраны повышается лишь в отношении небольших молекул, причем это происходит позже изменений в ядре. Одной из наиболее характерных особенностей апоптоза является уменьшение объема клетки в противоположность ее набуханию при некрозе. Апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не отражается на их окружении. В результате фагоцитоза, которому клетки подвергаются уже в процессе развития апоптоза, их содержимое не выделяется в межклеточное пространство. Напротив, при некрозе вокруг гибнущих клеток скапливаются их активные внутриклеточные компоненты, закисляется среда. В свою очередь это способствует гибели других клеток и развитию очага воспаления. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток приведена в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток

Признак	Апоптоз	Некроз
Распространенность	Одиночная клетка	Группа клеток
Пусковой фактор	Активируется физиологическими или патологическими стимулами
Скорость развития, часов	1-12	В пределах 1
Изменение размера клетки	Уменьшение	Увеличение
Изменения клеточной мембраны	Потеря микроворсинок, образование вздутий, целостность не нарушена	Нарушение целостности
Изменения ядра	Конденсация хроматина, пикноз, фрагментация	Набухание
Изменения в цитоплазме	Конденсация цитоплазмы, уплотнение гранул	Лизис гранул
Локализация первичного повреждения	В ядре	В мембране
Причины гибели клетки	Деградация ДНК, нарушение энергетики клетки	Нарушение целостности мембраны
Состояние ДНК	Разрывы с образованием сначала крупных, затем мелких фрагментов	Неупорядоченная деградация
Энергозависимость	Зависит	Не зависит
Воспалительный ответ	Нет	Обычно есть
Удаление погибших клеток	Фагоцитоз соседними клетками	Фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами
Примеры проявления	Метаморфоз	Гибель клеток от гипоксии, токсинов

Апоптоз универсально распространен в мире многоклеточных организмов: аналогичные ему проявления описаны у дрожжей, трипаносом и некоторых других одноклеточных. А поптоз рассматривается как условие нормального существования организма.

В организме апоптоз выполняет следующие функции:

§ поддержание постоянства численности клеток. Наиболее простой иллюстрацией значимости апоптоза для многоклеточного организма являются данные о роли этого процесса в поддержании постоянной численности клеток нематоды Caenorhabditis elegans.

§ защита организма от возбудителей инфекционных заболеваний, в частности, от вирусов. Многие вирусы вызывают такие глубокие нарушения в обмене веществ зараженной клетки, что она реагирует на эти нарушения запуском программы гибели. Биологический смысл такой реакции заключается в том, что смерть зараженной клетки на ранней стадии, предотвратит распространение инфекции по организму. Правда, у некоторых вирусов выработались специальные приспособления для подавления апоптоза в заражаемых клетках. Так в одних случаях в генетическом материале вируса закодированы вещества, выполняющие роль клеточных антиапоптозных белков-регуляторов. В других случаях вирус стимулирует синтез клеткой ее собственных антиапоптозных белков. Таким образом, создаются предпосылки для беспрепятственного размножения вируса.

§ удаление генетически дефектных клеток. Апоптоз является важнейшим средством естественной профилактики раковых новообразований. Есть специальные гены, контролирующие нарушения в генетическом материале клетки. В случае необходимости эти гены сдвигают равновесие в пользу апоптоза, и потенциально опасная клетка гибнет. Если такие гены мутируют, то в клетках развиваются злокачественные новообразования.

§ определение формы организма и его частей;

§ обеспечение правильного соотношения численности клеток различных типов;

Интенсивность апоптоза выше в начальные периоды онтогенеза, в частности во время эмбриогенеза. Во взрослом организме апоптоз продолжает играть большую роль лишь в быстро обновляющихся тканях.

3. Опухолевая трансформация клеток

Проблема онкологических заболеваний является одной из главных для современного общества. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения заболеваемость и смертность онкологическими заболеваниями во всем мире за период с 1999 года по 2020 год возрастет в 2 раза (с 10 до 20 млн. новых случаев и с 6 до 12 млн. регистрируемых смертей).

Опухолью называют избыточные патологические разрастания тканей, состоящих из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма.

Трансформация - процесс превращение нормальной клетки в опухолевую.

В возникновении опухолей определяющим являются два фактора: возникновение измененной клетки (трансформация) и наличие условий для ее беспрепятственного роста и размножения в организме.

На протяжении всей жизни в многоклеточном организме происходит огромное число клеточных делений. Например, в человеческом организме это число составляет приблизительно 10 16 . Периодически в соматических клетках возникают мутации, в том числе и те, которые могут привести к образованию опухолевых клеток. Причем чем больше циклов деления прошла клетка, тем больше вероятность появления дефектных клеток в ее потомстве. Это объясняет резкое увеличение вероятности возникновения онкологических заболеваний с возрастом. Более 50% всех случаев рака выявляются у людей в возрасте б5 лет и старше. Статистические данные показывают, что если принять смертность от рака в 20-летнем возрасте за единицу, то после 50 летнего возраста риск умереть от этого заболевания увеличится в десятки раз.

С образовавшимися дефектными клетками организм борется с помощью иммунной системы. Поскольку возникновение дефектных клеток неизбежно, по всей вероятности, именно нарушения иммунной системы являются определяющими в развитии опухолей. Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований была выдвинута еще в 1909 г. Эрлихом. Исследования последних лет подтвердили существенную роль иммунодефицитных состояний в развитии опухолей.

Очевидно, что чем больше в организме появляется дефектных клеток, тем выше вероятность пропуска таких клеток со стороны иммунной системы. Трансформацию клеток вызывают канцерогенные факторы.

Канцерогенными факторами называются факторы внешней и внутренней среды, которые могут быть причинами возникновения и развития опухолей.

К факторам внутренней среды условия местонахождения клетки, генетическую предрасположенность организма. Так в чем более неблагоприятных условиях находится клетка, тем больше вероятность возникновения ошибок при ее делении. Травматизация кожи, слизистых оболочек или других тканей организма любыми механическими или химическими раздражителями ведет к увеличению риска возникновения опухоли в этом месте. Именно это определяет повышенный риск возникновения рака тех органов, слизистая которых подвергается наиболее интенсивной естественной нагрузке: рака легких, желудка, толстого кишечника и др. Постоянно травмируемые родинки или рубцы, длительно не заживающие изъязвления так же ведут к интенсивному клеточному делению в неблагоприятных условиях и повышению этого риска. В развитии некоторых опухолей важное значение имеют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности экспериментально потверждена на примере высоко- и низкораковых линий мышей.

Внешние канцерогенные факторы условно можно разделить на три основные группы: физические, химические и биологические.

К физическим факторам относится ионизирующее излучение – радиация. В последние десятилетия возникло и достигло больших масштабов загрязнение Земли радионуклидами в результате хозяйственной деятельности человека. Выброс радионуклидов происходит в результате аварий на атомных электростанциях и атомных подводных лодках, сброса в атмосферу слабоактивных отходов с ядерных реакторов и пр. К химическим факторам относятся различные химические вещества (компоненты табачного дыма, бензпирен, нафтиламин, некоторые гербициды и инсектициды, асбест и др.). Источником большинства химических канцерогенов в окружающей среде являются выбросы промышленного производства. К биологическим факторам относятся вирусы (вирус гепатита В, аденовирус и некоторые другие).

По характеру и темпам роста принято различать доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные опухоли растут относительно медленно и могут существовать годами. Они окружены собственной оболочкой. При росте, увеличиваясь, опухоль отодвигает окружающие ткани, не разрушая их. Клетки доброкачественной опухоли незначительно отличаются от нормальных клеток, из которых опухоль развивалась. Поэтому доброкачественные опухоли носят названия тканей, из которых они развились, с добавлением суффикса "ома" от греческого термина "онкома" (опухоль). Например, опухоль из жировой ткани называется липома, из соединительной - фиброма, из мышечной - миома и т. д. Удаление доброкачественной опухоли с ее оболочкой ведет к полному излечению больного.

Злокачественные опухоли растут значительно быстрее и не имеют собственной оболочки. Опухолевые клетки и тяжи их проникают в окружающие ткани и повреждают их. Прорастая в лимфатический или кровеносный сосуд, они током крови или лимфы могут переноситься в лимфатические узлы или отдаленные органы с образованием там вторичного очага опухолевого роста - метастаза. Клетки злокачественной опухоли значительно отличаются от клеток, из которой они развились. Клетки злокачественной опухоли атипичны, у них изменена клеточная мембрана и цитоскелет, из-за чего они имеют более или менее округлую форму. Опухолевые клетки могут содержать несколько ядер, не типичных по форме и размерам. Характерным признаком опухолевой клетки является утрата дифференцировки и вследствие этого потеря специфической функции.

Напротив, нормальным клеткам присущи все свойства полностью дифференцированных клеток, выполняющих в организме определенные функции. Эти клетки полиморфны и их форма определяется структурированным цитоскелетом. Нормальные клетки организма обычно делятся до образования контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление известно как контактное торможение. Исключение составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (постоянная замена отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система) и опухолевые клетки. Таким образом, важнейшим отличительным признаком опухолевых клеток является неконтролируемая пролиферация считается

Превращение нормальной клетки в трансформированную - процесс многостадийный.

1. Инициация. Почти каждая опухоль начинается с повреждения ДНК в отдельной клетке. Этот генетический дефект может быть вызван канцерогенными факторами, например компонентами табачного дыма, УФ-излучением, рентгеновскими лучами, онкогенными вирусами. По-видимому, в течение человеческой жизни немалое число клеток организма из общего их числа 10 14 претерпевает повреждение ДНК. Однако для инициации опухоли важны лишь повреждения протоонкогенов. Эти повреждения являются наиболее важным фактором, определяющим трансформацию соматической клетки в опухолевую. К инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена (гена-онкосупрессора).

2. Промоция опухоли это преимущественное размножение измененных клеток. Такой процесс может длиться годами.

3. Прогрессия опухоли – это процессы размножения малигнизированных клеток, инвазии и метастазирования, ведущие к появлению злокачественной опухоли.

Общие данные

Репродуктивный процесс или воспроизводство человека осуществляется многозвеньевой системой репродуктивных органов, которые обеспечивают способность гамет к оплодотворению, зачатие, преимплантацию и имплантацию зиготы, внутриутробное развитие зародыша, эмбриона и плода, детородную функцию женщины, а также подготовку организма новорожденного к встрече с новыми условиями существования в окружающей внешней среде.

Онтогенез репродуктивных органов - это составная часть генетической программы общего развития организма, направленная на обеспечение оптимальных условий для воспроизводства потомства, начиная с формирования гонад и производимых ими гамет, их оплодотворения и кончая рождением здорового ребенка.

В настоящее время идентифицируется общая генная сеть, ответственная за онтогенез и формирование органов репродуктивной системы. В нее входят: 1200 генов, участвующих в развитии матки, 1200 генов простаты, 1200 генов яичек, 500 генов яичников и 39 генов, контролирующих дифференцировку зародышевых клеток. Среди них выделены гены, определяющие направление дифференцировки бипотенциальных клеток либо по мужскому, либо по женскому типу.

Все звенья репродуктивного процесса крайне чувствительны к отрицательному воздействию факторов среды, приводящему к нарушениям репродуктивной функции, мужскому и женскому бесплодию, появлению генетических и негенетических заболеваний.

ОНТОГЕНЕЗ ОРГАНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Ранний онтогенез

Онтогенез репродуктивных органов начинается с появления первичных половых клеток или гоноцитов, которые выявляются уже на

стадии двухнедельного эмбриона. Гоноциты мигрируют из области кишечной эктодермы через энтодерму желточного мешка в область зачатков гонад или половых валиков, где делятся путем митоза, формируя пул будущих зародышевых клеток (вплоть до 32 дня эмбриогенеза). Хронология и динамика дальнейшей дифференцировки гоноцитов зависят от пола развивающегося организма, при этом онтогенез гонад сопряжен с онтогенезом органов мочевыводящей системы и надпочечников, совместно формирующих пол.

В самом начале онтогенеза у трехнедельного эмбриона в области нефрогенного тяжа (производное промежуточной мезодермы) формируется зачаток канальцев первичной почки (предпочки) или пронефрос. На 3-4 нед развития каудальнее канальцев пронефроса (область нефротома) формируется зачаток первичной почки или мезонефрос. К концу 4 нед на вентральной стороне мезонефроса начинают формироваться зачатки гонад, развивающиеся из мезотелия и представляющие собой индифферентные (бипотенциальные) клеточные образования, а пронефротические канальцы (протоки) соединяются с канальцами мезонефроса, которые называются вольфовыми протоками. В свою очередь парамезонефральные, или мюллеровы протоки формируются из участков промежуточной мезодермы, которые обособляются под влиянием вольфова протока.

На дистальном конце каждого из двух вольфовых протоков в зоне их вхождения в клоаку формируются выросты в виде зачатков мочеточников. На 6-8 нед развития они прорастают в промежуточную мезодерму и формируют канальцы метанефроса - это вторичная или окончательная (дефинитивная) почка, образуемая клетками, производными задних частей вольфовых каналов и нефрогенной ткани задней части мезонефроса.

Теперь рассмотрим онтогенез биологического пола человека.

Формирование мужского пола

Формирование мужского пола начинается на 5-6 нед развития эмбриона с преобразований вольфовых протоков и завершается к 5-му месяцу развития плода.

На 6-8 нед развития эмбриона из производных задних частей вольфовых каналов и нефрогенной ткани задней части мезонефроса по верхнему краю первичной почки прорастает мезенхима, формирующая половой тяж (шнур), который разделяется, соединяясь с канальцами первичной почки, впадающими в ее проток, и дает

начало семенным трубочкам семенников. Из вольфовых же протоков формируются выводящие пути. Средняя часть вольфовых протоков удлиняется и преобразуется в выносящие протоки, а из нижней части образуются семенные пузырьки. Верхняя часть протока первичной почки становится придатком семенника (эпидидимис), а нижняя часть протока превращается в выносящий канал. После этого редуцируются (атрофируются) мюллеровы протоки, и от них остаются только верхние концы (морганья гидатида) и нижние концы (мужская маточка). Последняя находится в толще предстательной железы (простаты) у места впадения семявыносящего протока в мочеиспускательный канал. Простата, семенники и куперовы (бульбоуретральные) железы развиваются из эпителия стенки мочеполового синуса (мочеиспускательного канала) под влиянием тестостерона, уровень которого в крови 3-5-мес плода достигает такового в крови половозрелого мужчины, что обеспечивает маскулинизацию половых органов.

Под контролем тестостерона из вольфовых протоков и канальцев верхнего мезонефроса развиваются структуры внутренних мужских половых органов, а при воздействии дигидротестостерона (производное тестостерона) формируются наружные мужские половые органы. Мышечные и соединительнотканные элементы простаты развиваются из мезенхимы, а просветы простаты формируются уже после рождения в пубертатном периоде. Половой член формируется из зачатка головки члена в половом бугорке. При этом половые складки срастаются и образуют кожную часть мошонки, в которую через паховый канал врастают выпячивания брюшины, в которые затем смещаются яички. Смещение яичек в область таза к месту будущих паховых каналов начинается у 12-недельного эмбриона. Оно зависит от действия андрогенов и хорионического гормона и происходит за счет смещения анатомических структур. Яички проходят через паховые каналы и достигают мошонки только на 7-8 мес развития. В случае задержки опускания яичек в мошонку (из-за разных причин, включая генетические) развивается одноили двусторонний крипторхизм.

Формирование женского пола

Формирование женского пола происходит при участии мюллеровых протоков, из которых на 4-5 нед развития образуются зачатки внутренних женских половых органов: матка, фаллопиевы трубы,

верхние две трети влагалища. Канализация влагалища, образование полости, тела и шейки матки происходят только у 4-5-месячного плода путем развития мезенхимы из основания тела первичной почки, что способствует уничтожению свободных концов половых шнуров.

Мозговая часть яичников образуется из остатков тела первичной почки, а из полового валика (зачаток эпителия) продолжается врастание половых шнуров в корковую часть будущих яичников. В результате дальнейшего прорастания эти тяжи делятся на примордиальные фолликулы, каждый из которых состоит из гоноцита, окруженного слоем фолликулярного эпителия, - это резерв для образования в ходе овуляции будущих зрелых ооцитов (около 2 тыс.). Врастание половых тяжей продолжается после рождения девочки (до конца первого года жизни), но новые примордиальные фолликулы уже не образуются.

В конце первого года жизни мезенхима отделяет начало половых шнуров от половых валиков, и этот слой формирует соединительнотканную (белочную) оболочку яичника, поверх которой сохраняются остатки половых валиков в виде неактивного зачаткового эпителия.

Уровни дифференцировки пола и их нарушения

Пол человека тесно связан с особенностями онтогенеза и репродукции. Выделяют 8 уровней дифференцировки пола:

Генетический пол (молекулярный и хромосомный), или пол на уровне генов и хромосом;

Гаметный пол, или морфогенетическая структура мужских и женских гамет;

Гонадный пол, или морфогенетическая структура семенников и яичников;

Гормональный пол, или баланс мужских или женских половых гормонов в организме;

Соматический (морфологический) пол, или антропометрические и морфологические данные о половых органах и вторичных половых признаках;

Психический пол, или психическое и сексуальное самоопределение индивида;

Социальный пол, или определение роли индивида в семье и обществе;

Гражданский пол, или пол, регистрируемый при выдаче паспорта. Его также называют полом воспитания.

При совпадении всех уровней дифференцировки пола и нормализации всех звеньев репродуктивного процесса развивается человек с нормальным биологическим мужским или женским полом, нормальными половыми и генеративными потенциями, половым самосознанием, психосексуальной ориентацией и поведением.

Схема взаимосвязей между разными уровнями дифференцировки пола у человека приведена на рис. 56.

Началом дифференцировки пола следует считать 5 нед эмбриогенеза, когда путем разрастания мезенхимы формируется половой бугорок, потенциально представляющий собой либо зачаток головки полового члена, либо зачаток клитора - это зависит от формирования будущего биологического пола. Примерно с этого времени половые складки преобразовываются либо в мошонку, либо в половые губы. Во втором случае между половым бугорком и половыми складками открывается первичное половое отверстие. Любой уровень дифференцировки пола тесно связан с формированием как нормальной репродуктивной функции, так и ее нарушений, сопровождающихся полным или неполным бесплодием.

Генетический пол

Генный уровень

Генный уровень дифференцировки пола характеризуется экспрессией генов, определяющих направление половой дифференцировки бипотенциальных клеточных образований (см. выше) либо по мужскому, либо по женскому типу. Речь идет о целой генной сети, включающей гены, расположенные как на гоносомах, так и на аутосомах.

По состоянию на конец 2001 г.к генам, контролирующим онтогенез репродуктивных органов и дифференцировку зародышевых клеток, были отнесены 39 генов (Черных В.Б., Курило Л.Ф., 2001). По-видимому, теперь их стало еще больше. Рассмотрим наиболее важные из них.

Несомненно, что центральное место в сети генетического контроля дифференцировки пола по мужскому типу принадлежит гену SRY. Этот однокопийный, не имеющий интронов ген, локализован в дистальной части короткого плеча Y-хромосомы (Yp11.31-32). Он продуцирует фактор детерминации яичек (TDF), обнаруженный также у ХХ-мужчин и XY-женщин.

Рис. 56. Схема взаимосвязей между разными уровнями дифференцировки пола у человека (по Черных В.Б. и Курило Л.Ф., 2001). Гены, участвующие в дифференнцировке гонад и онтогенезе половых органов: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Гормоны и рецепторы к гормонам: FSH (фолликулостимулирующий гормон), LH (лютеинизирующий гормон), АМН (антимюллеров гормон), AMHR (ген рецептора AMHR), T, AR (ген андрогенного рецептора), GnRH (ген гонадотропин-рилизинг-гормона), GnRH-R (ген рецептора GnRH), LH-R (ген рецептора LH), FSH-R (ген рецептора FSH). Знаки: «-» и «+» обозначают отсутствие и наличие эффекта

Изначально активация гена SRY происходит в клетках Сертоли, продуцирующих антимюллеров гормон, воздействующий на чувствительные к нему клетки Лейдига, что индуцирует развитие семенных канальцев и регрессию мюллеровых протоков в формирующемся мужском организме. В этом гене обнаружено большое количество точковых мутаций, связанных с дизгенезией гонад и/или инверсией пола.

В частности, ген SRY может быть делетирован на Y-хромосоме, а при конъюгации хромосом в профазе первого мейотического деления может транслоцироваться на Х-хромосому или какую-либо аутосому, что также ведет к дисгенезии гонад и/или инверсии пола.

Во втором случае развивается организм XY-женщины, имеющей тяжевидные стрек-гонады при женских наружных гениталиях и феминизации телосложения (см. ниже).

Вместе с тем, вероятно формирование организма ХХ-мужчины, характеризующегося мужским фенотипом при женском кариотипе - это синдром де ля Шапелля (см. ниже). Транслокация гена SRY на Х-хромосому во время мейоза у мужчин встречается с частотой 2% и сопровождается тяжелыми нарушениями сперматогенеза.

В последние годы отмечено, что в процесс половой дифференцировки по мужскому типу вовлечен целый ряд генов, расположенных вне зоны локуса SRY (их несколько десятков). Например, для нормального сперматогенеза требуется не только наличие гонад, дифференцированных по мужскому типу, но и экспрессия генов, контролирующих развитие зародышевых клеток. К таким генам относится ген фактора азооспермии AZF (Yq11), микроделеции которого вызывают нарушения сперматогенеза; при них отмечаются и почти нормальное количество сперматозоидов, и олигозооспермия. Важная роль принадлежит генам, расположенным на Х-хромосоме и аутосомах.

В случае локализации на Х-хромосоме это ген DAX1. Он локализован в Хр21.2-21.3, в так называемом доза-чувствительном локусе инверсии пола (DDS). Считается, что этот ген в норме экспрессируется у мужчин и участвует в контроле развития их семенников и надпочечников, что может привести к адреногенитальному синдрому (АГС). Например, обнаружено, что дупликация DDS-участка ассоциируется с инверсией пола у XY-индивидов, а его утрата сопровождается мужским фенотипом и Х-сцепленной врожденной недостаточностью коры надпочечников. Всего в гене DAX1 выделены три типа мутаций: крупные делеции, однонуклеотидные делеции и замены оснований. Все они ведут к гипоплазии коры надпочечников и гипоплазии яичек вследствие нарушения диффе-

ренцировки стероидогенных клеток в ходе онтогенеза надпочечников и гонад, что проявляется АГС и гипогонадотропным гипогонадизмом из-за дефицита глюкокортикоидов, минералокортикоидов и тестостерона. У таких больных наблюдаются тяжелые нарушения сперматогенеза (вплоть до полного его блока) и дисплазия клеточной структуры яичек. И хотя у больных развиваются вторичные половые признаки, однако часто наблюдается крипторхизм вследствие дефицита тестостерона во время миграции яичек в мошонку.

Другим примером локализации гена на Х-хромосоме служит ген SOX3, принадлежащий к семейству SOX и относящийся к генам раннего развития (см. главу 12).

В случае локализации генов на аутосомах это, во-первых, ген SOX9, родственный гену SRY и содержащий HMG-бокс. Ген локализован на длинном плече хромосомы 17 (17q24-q25). Его мутации вызывают кампомелическую дисплазию, проявляющуюся множественными аномалиями скелета и внутренних органов. Кроме того, мутации гена SOX9 приводят к XY-инверсии пола (больные с женским фенотипом и мужским кариотипом). У таких больных наружные половые органы развиты по женскому типу или имеют двойственное строение, а их дисгенетические гонады могут содержать единичные половые клетки, но чаще представлены стрик-структурами (тяжами).

Следующие гены - это группа генов, регулирующих транскрипцию в ходе дифференцировки клеток, участвующих в онтогенезе гонад. Среди них гены WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Причем первые 2 гена участвуют в первичной, а вторые два гена - во вторичной детерминации пола.

Первичная детерминация гонад по полу начинается с 6-недельного возраста эмбриона, а вторичная дифференцировка обусловлена гормонами, которые вырабатываются семенниками и яичниками.

Рассмотрим некоторые из этих генов. В частности, ген WT1, локализованный на коротком плече хромосомы 11 (11р13) и ассоциированный с опухолью Вилмса. Его экспрессия обнаружена в промежуточной мезодерме, дифференцирующейся мезенхиме метанефроса и гонадах. Показана роль этого гена как активатора, коактиватора или даже репрессора транскрипции, необходимого уже на стадии бипотенциальных клеток (до стадии активации гена SRY).

Предполагается, что ген WT1 ответственен за развитие полового бугорка и регулирует выход клеток из целомического эпителия, дающего начало клеткам Сертоли.

Также считается, что мутации гена WT1 могут вызвать инверсию пола при дефиците регуляторных факторов, участвующих в половой дифференцировке. Нередко такие мутации связаны с синдромами, характеризующимися аутосомно-доминантным типом наследования, включая WAGR-синдром, синдром Денис-Дрэша и синдром Фрэзье.

Например, WAGR-синдром обусловлен делецией гена WT1 и сопровождается опухолью Вилмса, аниридией, врожденными пороками развития мочеполовой системы, умственной отсталостью, дисгенезией гонад и предрасположенностью к гонадобластомам.

Синдром Денис-Дрэша обусловлен миссенс-мутацией в гене WT1 и только иногда сочетается с опухолью Вилмса, но для него почти всегда характерны ранняя манифестация тяжелой нефропатии с потерей белка и нарушениями полового развития.

Синдром Фрэзье обусловлен мутацией в донорном сайте сплайсинга экзона 9 гена WT1 и проявляется дисгенезией гонад (женский фенотип при мужском кариотипе), поздним началом нефропатии и очаговым склерозом клубочков почек.

Рассмотрим также ген SF1, локализованный на хромосоме 9 и действующий как активатор (рецептор) транскрипции генов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов. Продукт этого гена активирует синтез тестостерона в клетках Лейдига и регулирует экспрессию ферментов, контролирующих биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках. Кроме того, ген SF1 регулирует экспрессию гена DAX1, у которого в промоторе обнаружен SF1-сайт. Предполагается, что в ходе морфогенеза яичников ген DAX1 предотвращает транскрипцию гена SOX9 через репрессию транскрипции гена SF1. И наконец, ген CFTR , известный как ген муковисцидоза, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Этот ген локализован на длинном плече хромосомы 7 (7q31) и кодирует белок, отвечающий за трансмембранный перенос ионов хлора. Рассмотрение этого гена уместно, так как у мужчин - носителей мутантного аллеля гена CFTR часто наблюдаются двустороннее отсутствие семявыносящих протоков и аномалии придатков яичек, приводящие к обструктивной азооспермии.

Хромосомный уровень

Как известно, яйцеклетка всегда несет одну Х-хромосому, тогда как сперматозоид несет либо одну Х-хромосому, либо одну Y-хромосому (их соотношение примерно одинаковое). Если яйцеклетка оплодот-

воряется сперматозоидом с Х-хромосомой, то у будущего организма формируется женский пол (кариотип: 46, ХХ; содержит две одинаковые гоносомы). Если яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом с Y-хромосомой, то формируется мужской пол (кариотип: 46, XY; содержит две разные гоносомы).

Таким образом, формирование мужского пола в норме зависит от наличия в хромосомном наборе одной Х- и одной Y-хромосомы. В дифференцировке пола решающая роль принадлежит Y-хромосоме. Если ее нет, то дифференцировка пола идет по женскому типу независимо от числа Х-хромосом. В настоящее время на Y-хромосоме идентифицированы 92 гена. Помимо генов, формирующих мужской пол, на длинном плече этой хромосомы локализованы:

GBY (ген гонадобластомы) или онкоген, инициирующий опухоль в дисгенетичных гонадах, развивающихся при мозаичных формах с кариотипом 45,X/46,XY у лиц с мужским и женским фенотипом;

GCY (локус контроля роста), находящийся проксимальнее части Yq11; его утрата или нарушение последовательностей обусловливает низкорослость;

SHOX (локус псевдоаутосомного региона I), участвующий в контроле роста;

Ген белка клеточных мембран или H-Y-антиген гистосовместимости, ранее ошибочно считавшийся главным фактором детерминации пола.

Теперь рассмотрим нарушения генетического пола на хромосомном уровне. Такого рода нарушения, как правило, связаны с неправильным расхождением хромосом в анафазе митоза и профазе мейоза, а также с хромосомными и геномными мутациями, в результате которых вместо наличия двух одинаковых или двух разных гоносом и аутосом могут быть:

Числовые аномалии хромосом, при которых в кариотипе выявляются одна и более дополнительные гоносомы или аутосомы, отсутствие одной из двух гоносом или их мозаичные варианты. Среди примеров таких нарушений: синдромы Клайнфельтера - полисомия по Х-хромосоме у мужчин (47, XXY), полисомия по Y-хромосоме у мужчин (47, XYY), синдром трипло-Х (полисомия по Х-хромосоме у женщин (47, ХХХ), синдром Шерешевского -Тернера (моносомия по Х-хромосоме у женщин, 45, Х0), мозаичные случаи анеуплоидии по гоносомам; маркерные

Или мини-хромосомы, происходящие от одной из гоносом (ее дериваты), а также синдромы трисомии по аутосомам, в том числе синдром Дауна (47, ХХ,+21), синдром Патау (47, XY,+13) и синдром Эдвардса (47, ХХ,+18)). Структурные аномалии хромосом, при которых в кариотипе выявляется часть одной гоносомы или аутосомы, что определяется как микро- и макроделеции хромосом (потеря отдельных генов и целых участков соответственно). К числу микроделеций относятся: делеция участка длинного плеча Y-хромосомы (локус Yq11) и связанная с ней потеря локуса AZF или фактора азооспермии, а также делеция гена SRY, приводящая к нарушениям сперматогенеза, дифференцировки гонад и инверсии пола XY. В частности, в локусе AZF имеется ряд генов и генных семейств, ответственных за определенные стадии сперматогенеза и фертильность у мужчин. В локусе три активных субрегиона: а, b и с. Локус присутствует во всех клетках, кроме эритроцитов. Однако локус активен только в клетках Сертоли.

Считается, что частота мутаций локуса AZF в 10 раз выше, чем частота мутаций в аутосомах. Причиной мужского бесплодия служит высокий риск передачи сыновьм Y-делеций, затрагивающих этот локус. В последние годы исследование локуса стало обязательным правилом при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), а также у мужчин с показателем сперматозоидов менее 5 млн/мл (азооспермия и олигоспермия тяжелой степени).

К числу макроделеций относятся: синдром де ля Шапелля (46,ХХ-мужчина), синдром Вольфа-Хиршхорна (46, ХХ,4р-), синдром «кошачьего крика» (46, XY,5p-), синдром частичной моносомии хромосомы 9 (46, XX, 9р-). Например, синдром де ля Шапелля - это гипогонадизм при мужском фенотипе, мужской психосоциальной ориентации и женском генотипе. По клинике имеет сходство с синдромом Клайнфельтера, сочетается с гипоплазией яичек, азооспермией, гипоспадией (дефицит тестостерона вследствие внутриутробной недостаточности его синтеза клетками Лейдига), умеренно выраженной гинекомастией, глазной симптоматикой, нарушением сердечной проводимости и задержкой роста. Патогенетические механизмы тесно связаны с механизмами истинного гермафродитизма (см. ниже). И та, и другая патологии развиваются спорадически, часто в одних и тех же семьях; большинство случаев SRY - негативные.

Кроме микро- и макроделеций, выделяют пери- и парацентрические инверсии (участок хромосомы переворачивается на 180° внутри хромосомы с вовлечением центромеры или внутри плеча без вовлечения центромеры). По последней номенклатуре хромосом, инверсия обозначается символом Ph. У больных с бесплодием и невынашиванием беременности часто выявляются мозаичный сперматогенез и олигоспермия, связанные с инверсиями следующих хромосом:

Хромосома 1; часто наблюдается Ph 1p34q23, вызывающая полный блок сперматогенеза; реже выявляется Ph 1p32q42, приводящая к блоку сперматогенеза на стадии пахитены;

Хромосомы 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрокные и нереципрокные транслокации (взаимный равный и неравный обмен между негомологичными хромосомами) встречаются между хромосомами всех классифицированных групп. Примером реципрокной транслокации является Y-аутосомная транслокация, сопровождающаяся нарушением дифференцировки пола, репродукции и бесплодием у мужчин вследствие аплазии сперматогенного эпителия, торможения или блока сперматогенеза. Другой пример - редкие транслокации между гоносомами X-Y, Y-Y. Фенотип у таких больных может быть женским, мужским или двойственным. У мужчин с транслокацией Y-Y наблюдается олигоили азооспермия в результате частичного или полного блока сперматогенеза на стадии образования сперматоцита I.

Особый класс - это транслокации робертсоновского типа между акроцентрическими хромосомами. Они встречаются у мужчин с нарушением сперматогенеза и/или бесплодием чаще, чем реципрокные транслокации. Например, робертсоновская транслокация между хромосомами 13 и 14 приводит либо к полному отсутствию сперматогониев в семенных канальцах, либо к незначительным изменениям их эпителия. Во втором случае мужчины могут сохранять фертильность, хотя чаще всего у них обнаруживается блок сперматогенеза на стадии сперматоцитов. К классу транслокаций относятся также полицентрические или дицентрические хромосомы (с двумя центромерами) и кольцевые хромосомы (центрические кольца). Первые возникают в результате обмена двух центрических фрагментов гомологичных хромосом, они выявляются у пациентов с нарушением репродукции. Вторые представляют собой замкнутые в кольцо структуры с вовлечением центромеры. Их образование связано с повреждением обоих плеч хромосомы, в результате чего свободные концы ее фрагмента,

Гаметный пол

Для иллюстрации возможных причин и механизмов нарушений гаметного уровня дифференцировки пола рассмотрим на основе данных электронной микроскопии процесс образования гамет в ходе нормального мейоза. На рис. 57 приведена модель синаптонемного комплекса (СК), отражающая последовательность событий при синапсисе и десинапсисе хромосом, участвующих в кроссинговере.

На начальной стадии первого деления мейоза, соответствующей окончанию интерфазы (стадия пролептотены), гомологичные родительские хромосомы деконденсированы, и в них видны начинающие формироваться осевые элементы. Каждый из двух элементов включает две сестринские хроматиды (соответственно 1 и 2, а также 3 и 4). На этой и следующей (второй) стадии - лептотене - происходит непосредственное формирование осевых элементов гомологичных хромосом (видны петли хроматина). Начало третьей стадии - зиготены - характеризуется подготовкой к сборке центрального элемента СК, а в конце зиготены начинается синапсис или конъюгация (слипание по

Рис. 57. Модель синаптонемного комплекса (по Preston D., 2000). Цифры 1, 2 и 3, 4 обозначают сестринские хроматиды гомологичных хромосом. Другие разъяснения приведены в тексте

длине) двух боковых элементов СК, совместно формирующих центральный элемент, или бивалент, включающий четыре хроматиды.

При прохождении зиготены гомологичные хромосомы ориентируются теломерными концами к одному из полюсов ядра. Формирование центрального элемента СК полностью завершается на следующей (четвертой) стадии - пахитене, когда в результате процесса конъюгации образуется гаплоидное число половых бивалентов. В каждом биваленте четыре хроматиды - это так называемое хромомерное строение. Начиная со стадии пахитены, половой бивалент постепенно смещается к периферии ядра клетки, где преобразуется в плотное половое тельце. В случае мужского мейоза это будет сперматозоид I порядка. На следующей (пятой) стадии - диплотене - завершается синапсис гомологичных хромосом и происходит их десинапсис или взаимное отталкивание. При этом СК постепенно редуцируется и сохраняется лишь в участках хиазм или зонах, в которых непосредственно происходит кроссинговер или рекомбинационный обмен наследственным материалом между хроматидами (см. главу 5). Такие зоны называются рекомбинационными узелками.

Таким образом, хиазма - это участок хромосомы, в котором две из четыре хроматид полового бивалента вступают между собой в кроссинговер. Именно хиазмы удерживают гомологичные хромосомы в одной паре и обеспечивают расхождение гомологов к разным полюсам в анафазе I. Наступившее в диплотене отталкивание продолжается на следующей (шестой) стадии - диакинезе, когда происходит модификация осевых элементов с разделением осей хроматид. Диакинез завершается конденсацией хромосом и разрушением ядерной мембраны, что соответствует переходу клеток в метафазу I.

На рис. 58 приведено схематическое изображение осевых элементов или двух боковых (овальных) тяжей - стержней центрального пространства СК с формированием тонких поперечных линий между ними. В центральном пространстве СК между боковыми стержнями видна плотная зона наложения поперечных линий, и видны петли хроматина, отходящие от боковых стержней. Более светлый эллипс в центральном пространстве СК - это рекомбинационный узелок. В ходе дальнейшего мейоза (например, мужского) в наступившей анафазе II расходятся четыре хроматиды, формирующие униваленты по отдельным гоносомам Х и Y, и таким образом из каждой делящейся клетки образуются четыре сестринские клетки, или сперматиды. Каждая сперматида имеет гаплоидный набор

хромосом (редуцирована вдвое) и содержит перекомбинированный генетический материал.

В периоде половой зрелости мужского организма сперматиды вступают в сперматогенез и благодаря серии морфофизиологических трансформаций превращаются в функционально активные сперматозоиды.

Нарушения гаметного пола - это либо результат нарушенного генетического контроля миграции первичных половых клеток (ППК) в закладки гонад, что приводит к снижению количества или даже полному отсутствию клеток Сертоли (синдром клеток Сертоли), либо результат возникновения мейотических мутаций, обусловливающих нарушение конъюгации гомологичных хромосом в зиготене.

Как правило, нарушения гаметного пола вызваны аномалиями хромосом в самих гаметах, что, например, в случае мужского мейоза проявляется олиго-, азоо- и тератозооспермией, отрицательно сказывающейся на репродуктивной способности мужчины.

Показано, что аномалии хромосом в гаметах ведут к их элиминации, гибели зиготы, эмбриона, плода и новорожденного, обусловливают абсолютное и относительное мужское и женское бесплодие, являются причинами спонтанных абортов, замерших беременностей, мертворождений, рождений детей с пороками развития и ранней детской смертности.

Гонадный пол

Дифференцировка гонадного пола предусматривает создание в организме морфогенетической структуры гонад: или семенников, или яичников (см. выше рис. 54).

При изменениях гонадного пола, вызванных действием генетических и средовых факторов, основными нарушениями являются: аге-

Рис. 58. Схематическое изображение центрального пространства синаптонемного комплекса (по Сорокиной Т.М., 2006)

незия или дисгенезия гонад (включая смешанный тип) и истинный гермафродитизм. Половая система обоих полов развивается в начале внутриутробного онтогенеза по единому плану параллельно с развитием выделительной системы и надпочечников - так называемая индифферентная стадия. Первая закладка половой системы в виде целомического эпителия происходит у зародыша на поверхности первичной почки - вольфово тело. Затем наступает стадия гонобластов (эпителий половых валиков), из которых развиваются гоноциты. Их окружают клетки фолликулярного эпителия, обеспечивающие трофику.

В строму первичной почки из половых валиков идут тяжи, состоящие из гоноцитов и фолликулярных клеток, и одновременно от тела первичной почки к клоаке идет мюллеров (парамезонефральный) проток. Далее идет раздельное развитие мужских и женских гонад. Происходит следующее.

А. Мужской пол. По верхнему краю первичной почки прорастает мезенхима, формирующая половой тяж (шнур), который разделяется, соединяясь с канальцами первичной почки, впадающими в ее проток, и дает начало семенным трубочкам семенников. При этом из почечных канальцев формируются выносящие канальцы. В дальнейшем верхняя часть протока первичной почки становится придатком семенника, а нижняя превращается в семявыносящий канал. Семенники и простата развиваются из стенки мочеполового синуса.

Действие гормонов мужских гонад (андрогенов) зависит от действия гормонов передней доли гипофиза. Выработка андрогенов обеспечивается совместной секрецией интерстициальных клеток семенников, сперматогенного эпителия и поддерживающих клеток.

Простата - это железисто-мышечный орган, состоящий из двух боковых долек и перешейка (средняя долька). В простате около 30-50 желез, их секрет выбрасывается в семявыносящий проток в момент эякуляции. К продуктам, секретируемым семенными пузырьками и простатой (первичная сперма), по мере их продвижения по семявыносящему и мочеиспускательному каналам добавляется (в верхней части мочеиспускательного канала) мукоид и схожие с ним по составу продукты бульбоуретральных желез или куперовых клеток. Все эти продукты перемешиваются и выходят в виде дефинитивной спермы - жидкости со слабощелочной реакцией, в которой находятся сперматозоиды и содержатся необходимые для их функционирования вещества: фруктоза, лимонная кислота,

цинк, кальций, эрготонин, ряд ферментов (протеиназы, глюкозидазы и фосфатазы).

Б. Женский пол. Происходит развитие мезенхимы у основания тела первичной почки, что приводит к уничтожению свободных концов половых шнуров. При этом проток первичной почки атрофируется, а мюллеров проток, наоборот, дифференцируется. Его верхние части становятся маточными (фаллопиевыми) трубами, концы которых раскрываются в виде воронок и охватывают яичники. Нижние части мюллеровых протоков сливаются и дают начало матке и влагалищу.

Мозговой частью яичников становятся остатки тела первичной почки, а от полового валика (зачаток эпителия) продолжается врастание половых шнуров в корковую часть будущих яичников. Продукты женских гонад - это фолликулостимулирующий гормон (эстроген) или фолликулин и прогестерон.

Рост фолликулов, овуляция, циклические изменения желтого тела, чередование продукции эстрогена и прогестерона определяются соотношениями (сдвигами) между гонадотропными гормонами гипофиза и специфическими активаторами адреногипофизотропной зоны гипоталамуса, контролирующей гипофиз. Поэтому нарушения регуляторных механизмов на уровне гипоталамуса, гипофиза и яичников, развившиеся, например, в результате опухолей, черепно-мозговых травм, инфицирования, интоксикаций или психоэмоциональных стрессов, расстраивают половую функцию и становятся причинами преждевременного полового созревания или нарушений менструального цикла.

Гормональный пол

Гормональный пол - это поддержание в организме баланса мужских и женских половых гормонов (андрогенов и эстрогенов). Детерминирующим началом развития организма по мужскому типу служат два андрогенных гормона: антимюллеров гормон, или АМН (MIS-фактор), вызывающий регрессию мюллеровых протоков, и тестостерон. MIS-фактор активируется под действием гена GATA4, локализованного в 19р13.2-33 и кодирующего белок - гликопротеин. Его промотор содержит сайт, распознающий ген SRY, с которым связывается консенсусная последовательность - AACAAT/A.

Секреция гормона АМН начинается на 7 нед эбриогенеза и продолжается до пубертатного возраста, затем резко падает у взрослых (с сохранением очень низкого уровня).

Предполагают, что АМН необходим для развития яичек, созревания сперматозоидов и ингибирования роста опухолевых клеток. Под контролем тестостерона из вольфовых протоков формируются внутренние мужские половые органы. Этот гормон превращается в 5-альфатестостерон, и с его помощью из мочеполового синуса формируются наружные мужские половые органы.

Биосинтез тестостерона активируется в клетках Лейдига под действием активатора транскрипции, кодируемого геном SF1 (9q33).

Оба этих гормона оказывают и местное, и общее действие на маскулинизацию экстрагенитальных тканей-мишеней, чем обусловливают половой дисморфизм ЦНС, внутренних органов и размеров тела.

Таким образом, важная роль в окончательном формировании наружных мужских половых органов принадлежит андрогенам, вырабатываемым в надпочечниках и яичках. Причем необходимы не только нормальный уровень андрогенов, но их нормально функционирующие рецепторы, так как в противном случае развивается синдром нечувствительности к андрогенам (ATS).

Андрогенный рецептор кодируется геном AR, локализованным в Xq11. В этом гене идентифицировано свыше 200 точковых мутаций (в основном однонуклеотидных замен), связанных с инактиваций рецептора. В свою очередь, эстрогены и их рецепторы играют важную роль во вторичной детерминации пола у мужчин. Они необходимы для улучшения их репродуктивной функции: созревания сперматозоидов (повышения их качественных показателей) и костной ткани.

Нарушения гормонального пола происходят вследствие дефектов биосинтеза и метаболизма андрогенов и эстрогенов, участвующих в регуляции строения и функционирования органов репродуктивной системы, что обусловливает развитие ряда врожденных и наследственных заболеваний, таких, как АГС, гипергонадотропный гипогонадизм и др. Например, наружные гениталии у мужчин формируются по женскому типу при дефиците или полном отсутствии андрогенов независимо от наличия или отсутствия эстрогенов.

Соматический пол

Нарушения соматического (морфологического) пола могут быть вызваны дефектами образования рецепторов половых гормонов в тканях (органах) - мишенях, что связано с развитием женского фенотипа с мужским кариотипом или синдрома полной тестикулярной феминизации (синдрома Морриса).

Синдром характеризуется Х-сцепленным типом наследования и является наиболее частой причиной ложного мужского гермафродитизма, проявляющегося в полной и неполной формах. Это больные с женским фенотипом и мужским кариотипом. У них яички расположены внутрибрюшинно или по ходу паховых каналов. Наружные гениталии имеют разную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков - матка, фаллопиевы трубы - отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо заканчивается.

Производные вольфовых протоков - семявыносящий проток, семенные пузырьки и придатки семенников - гипоплазированы в разной степени. В пубертате у больных отмечается нормальное развитие грудных желез, за исключением бледности и уменьшения диаметра ареол сосков, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин. Иногда вторичное оволосение отсутствует. У больных нарушено взаимодействие андрогенов и их специфических рецепторов, поэтому генетические мужчины чувствуют себя как женщины (в отличие от транссексуалов). При гистологическом исследовании у них выявляются гиперплазия клеток Лейдига и клеток Сертоли, а также отсутствие сперматогенеза.

Примером неполной тестикулярной феминизации является синдром Рейфенштейна. Это, как правило, мужской фенотип с гипоспадией, гинекомастией, мужским кариотипом и бесплодием. Вместе с тем, может быть мужской фенотип со значительными дефектами маскулинизации (микропенис, промежностная гипоспадия и крипторхизм), а также женский фенотип с умеренной клитеромегалией и незначительным сращением половых губ. Кроме того, у фенотипических мужчин с полной маскулинизацией выделяют мягкую форму синдрома тестикулярной феминизации с гинекомастией, олигозооспермией или азооспермией.

Психический, социальный и гражданский пол

Рассмотрение нарушений психического, социального и гражданского пола у человека не является задачей этого учебного пособия, так как подобного рода нарушения касаются отклонений в половом самосознании и самовоспитании, половой ориентации и половой роли индивида и тому подобных психических, психологических и других социально значимых факторов полового развития.

Рассмотрим пример транссексуализма (одного из частых нарушений психического пола), сопровождающегося патологическим стремлением индивида к изменению своего пола. Нередко этот синдром

называют сексуально-эстетической инверсией (эолизмом) или психическим гермафродитизмом.

Аутоидентификация и половое поведение индивида закладываются еще во внутриутробном периоде развития организма через созревание структур гипоталамуса, что в некоторых случаях может обусловить развитие транссексуальности (интерсексуальности), т.е. двойственности строения наружных гениталий, например, при АГС. Такая двойственность приводит к неправильной регистрации гражданского (паспортного) пола. Ведущие симптомы: инверсия половой идентичности и социализации личности, проявляющаяся в отвергании своего пола, психосоциальной дизадаптации и аутодеструктивном поведении. Средний возраст больных, как правило, составляет 20-24 года. Мужской транссексуализм встречается значительно чаще женского (3:1). Описаны семейные случаи и случаи транссексуализма среди монозиготных близнецов.

Природа болезни неясна. Психиатрические гипотезы в целом не подтверждаются. В некоторой степени объяснением может быть гормональнозависимая дифференцировка мозга, происходящая параллельно с развитием гениталий. Например, показана связь уровня половых гормонов и нейротрансмиттеров во время критических периодов развития ребенка с половой идентификацией и психосоциальной ориентацией. Кроме того, предполагается, что генетической предпосылкой женского транссексуализма может быть недостаточность 21-гидроксилазы у матери или плода, вызванная пренатальным стрессом, частота которого значительно выше у больных по сравнению с обычной популяцией.

Причины транссексуализма можно рассматривать с двух позиций.

Первая позиция - это нарушение дифференцировки психического пола вследствие несоответствия между дифференцировкой наружных гениталий и дифференцировкой полового центра мозга (опережение первой и отставание второй дифференцировки).

Вторая позиция - это нарушение дифференцировки биологического пола и формирования последующего полового поведения в результате дефекта рецепторов половых гормонов или их аномальной экспрессии. Не исключено, что эти рецепторы могут быть расположены в структурах мозга, необходимых для формирования последующего полового поведения. Следует также отметить, что транссексуализм противоположен синдрому тестикулярной

феминизации, при котором у пациентов никогда не возникает сомнений в их принадлежности к женскому полу. Кроме того, этот синдром следует отличать от синдрома трансвестизма как психиатрической проблемы.

Классификации генетических нарушений репродукции

В настоящее время имеется множество классификаций генетических нарушений репродукции. Как правило, в них учитываются особенности дифференцировки пола, генетический и клинический полиморфизм при нарушениях полового развития, спектр и частота генетических, хромосомных и гормональных нарушений и другие особенности. Рассмотрим одну из последних, наиболее полных классификаций (Grumbach M. et al., 1998). В ней выделяют следующее.

I. Нарушения дифференцировки гонад.

Истинный гермафродитизм.

Дисгенезия гонад при синдроме Клайнфельтера.

Синдром дисгенезии гонад и его варианты (синдром Шерешевского-Тернера).

Полная и неполная формы ХХ-дисгенезии и XY-дисгенезии гонад. В качестве примера рассмотрим дисгенезию гонад при кариотипе 46,ХУ Если ген SRY определяет дифференцировку гонад в яички, то его мутации приводят к дисгенезии гонад у XY-эмбрионов. Это лица с женским фенотипом, высоким ростом, мужским телосложением и кариотипом. У них выявляются женское или двойственное строение наружных гениталий, отсутствует развитие молочных желез, проявляется первичная аменорея, скудное половое оволосение, гипоплазия матки и фаллопиевых труб и самих гонад, которые представлены соединительнотканными тяжами, расположенными высоко в малом тазу. Нередко этот синдром называют чистой формой дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY.

II. Женский ложный гермафродитизм.

Андрогениндуцированный.

Врожденная гипоплазия коры надпочечников или АГС. Это распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, которое в 95% случаев является результатом дефицита фермента 21-гидроксилазы (цитохром P45 С21). Подразделяется на «классическую» форму (частота в популяции 1:5000-10000 новорожденных) и «неклассическую» форму (частота 1:27-333) в зависимости от клинического проявления. Ген 21-гидроксилазы

(CYP21B) картирован на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3). В этом локусе выделены два тандемно расположенных гена - функционально активный ген CYP21B и псевдоген CYP21A, неактивный вследствие либо делеции в экзоне 3, либо инсерции со сдвигом рамки считывания в экзоне 7, либо нонсенс-мутации в экзоне 8. Наличие псевдогена ведет к нарушениям спаривания хромосом в мейозе и, следовательно, к конверсии гена (перемещению фрагмента активного гена на псевдоген) или делеции части смыслового гена, что нарушает функцию активного гена. На долю конверсии гена приходится 80% мутаций, на долю делеций - 20% мутаций.

Недостаточность ароматазы или мутация гена CYP 19, ARO (ген P450 - ароматазы), локализован в сегменте 15q21.1.

Поступление андрогенов и синтетических прогестагенов от матери.

Неандрогениндуцированный, вызванный тератогенными факторами и связанный с пороками развития кишечника и мочевыводящих путей.

III. Мужской ложный гермафродитизм.

1. Нечувствительность ткани яичек к ХГ и ЛГ (агенезия и гипоплазия клеток).

2. Врожденные дефекты биосинтеза тестостерона.

2.1. Дефекты ферментов, влияющих на биосинтез кортикостероидов и тестостерона (варианты врожденной гиперплазии коры надпочечников):

■ дефект STAR (липоидная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников);

■ недостаточность 3 бета-HSD (3 бетагидрокортикоиддегидрогеназы);

■ недостаточность гена CYP 17 (ген цитохрома P450C176) или 17альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы.

2.2. Дефекты ферментов, первично нарушающие биосинтез тестостерона в яичках:

■ недостаточность CYP 17 (ген цитохрома P450C176);

■ недостаточность 17 бета-гидростероиддегидрогеназы, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекты чувствительности тканей-мишеней к андрогенам.

■ 2.3.1. Нечувствительность (резистентность) к андрогенам:

синдром полной тестикулярной феминизации (синдром

Морриса);

синдром неполной тестикулярной феминизации (болезнь Рейфенштейна);

нечувствительность к андрогенам у фенотипически нормальных мужчин.

■ 2.3.2. Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях - дефицит 5 гамма-редуктазы (SRD5A2) или псевдовагинальная перинеоскротальная гипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм:

неполная XY-дисгенезия гонад (мутация гена WT1) или синдром Фрэзье;

X/XY-мозаицизм и структурные аномалии (Хр+, 9р-,

миссенс-мутация гена WT1 или синдром Денис-Дрэша; делеция гена WT1 или синдром WAGR; мутация гена SOX9 или кампомелическая дисплазия; мутация гена SF1;

Х-сцепленная тестикулярная феминизация или синдром Морриса.

■ 2.3.4. Дефекты синтеза, секреции и ответа на антимюллеров гормон - синдром персистенции мюллеровых протоков

■ 2.3.5. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм, вызванный материнскими прогестагенами и эстрогенами.

■ 2.3.6. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм, вызванный воздействием химических факторов среды.

IV. Неклассифицированные формы аномалий полового развития у мужчин: гипоспадия, двойственное развитие гениталий у XY-мужчин c мВПР.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ БЕСПЛОДИЯ

В качестве генетических причин бесплодия выделяют: синаптические и десинаптические мутации, аномальный синтез и сборку компонентов СК (см. выше гаметный пол).

Определенную роль играет аномальная конденсация гомологов хромосом, приводящая к маскировке и исчезновению точек инициации конъюгации и, следовательно, ошибкам мейоза, возникающим в любых его фазах и стадиях. Незначительная часть нарушений приходится на синаптические дефекты в профазе первого деления в

виде асинаптических мутаций, тормозящих сперматогенез до стадии пахитены в профазе I, что приводит к превышению числа клеток в лептотене и зиготене, отсутствию полового пузырька в пахитене, обусловливает наличие неконъюгирующего сегмента бивалента и не полностью сформированного синаптонемного комплекса.

Более частыми являются десинаптические мутации, которые блокируют гаметогенез до стадии метафазы I, вызывая дефекты СК, включая его фрагментацию, полное отсутствие или нерегулярность, а также асимметрию конъюгации хромосом.

Вместе с тем, могут наблюдаться частично синаптированные би- и мультисинаптонемные комплексы, их ассоциации с половыми XY-бивалентами, не смещающиеся на периферию ядра, а «заякоревающиеся» в его центральной части. В таких ядрах не образуются половые тельца, и клетки с этими ядрами подвергаются селекции на стадии пахитены - это так называемый пахитенный арест.

Классификация генетических причин бесплодия

1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдромы Клайнфельтера (кариотипы: 47,XXY и 47, XYY); YY-анеуплоидии; инверсии пола (46,ХХ и 45,Х - мужчины); структурные мутации Y-хромосомы (делеции, инверсии, кольцевые хромосомы, изохромосомы).

2. Аутосомные синдромы, обусловленные: реципрокными и робертсоновскими транслокациями; другими структурными перестройками (включая маркерные хромосомы).

3. Синдромы, обусловленные трисомией хромосомы 21 (болезнь Дауна), частичными дупликациями или делециями.

4. Хромосомные гетероморфизмы: инверсия хромосомы 9, или Ph (9); семейная инверсия Y-хромосомы; увеличенный гетерохроматин Y-хромосомы (Ygh+); увеличенный или уменьшенный перицентромерный конститутивный гетерохроматин; увеличенные или дуплицированные сателлиты акроцентрических хромосом.

5. Хромосомные аберрации в сперматозоидах: тяжелые первичные тестикулопатии (последствия лучевой терапии или химиотерапии).

6. Мутации Y-сцепленных генов (например, микроделеция в локусе AZF).

7. Мутации Х-сцепленных генов: синдром нечувствительности к андрогенам; синдромы Кальмана и Кеннеди. Рассмотрим синдром Кальмана - это врожденное (часто семейное) нарушение секреции гонадотропинов у лиц обоего пола. Синдром обусловлен дефектом гипоталамуса, проявляющимся дефицитом гонадотропин-рилизинг-гормона, что ведет к снижению выработки гонадотропинов гипофизом и развитию вторичного гипогонадотропного гипогонадизма. Сопровождается дефектом обонятельных нервов и проявляется аносмией или гипосмией. У больных мужчин наблюдается евнухоидизм (яички по размерам и консистенции остаются на пубертатном уровне), отсутствует цветовое зрение, имеются врожденная глухота, расщелина губы и нёба, крипторхизм и костная патология с укорочением IV пястной кости. Иногда проявляется гинекомастия. При гистологическом исследовании выявляются незрелые семенные канальцы, выстланные клетками Сертоли, сперматогониями или первичными сперматоцитами. Клетки Лейдига отсутствуют, вместо них мезенхимальные предшественники, которые при введении гонадотропинов развиваются в клетки Лейдига. Х-сцепленная форма синдрома Кальмана вызвана мутацией гена KAL1, кодирующего аносмин. Этот белок играет ключевую роль в миграции секретирующих клеток и росте обонятельных нервов к гипоталамусу. Также описано аутосомно-доминантное и аутосомнорецессивное наследование этого заболевания.

8. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации гена муковисцидоза, сопровождающиеся отсутствием vas deferens; CBAVD- и CUAVD-синдромы; мутации генов, кодирующих бета-субъединицу ЛГ и ФСГ; мутации генов, кодирующих рецепторы к ЛГ и ФСГ.

9. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность активности ферментов стероидогенеза (21-бета-гидроксилаза и др.); недостаточность редуктазной активности; анемия Фанкони, гемохроматоз, бетаталассемия, миотоническая дистрофия, мозжечковая атаксия с гипогонадотропным гипогонадизмом; синдромы Барде-Бидля, Нунан, Прадера-Вилли и Прюна-Белли.

Бесплодие у женщин бывает при следующих нарушениях. 1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдром Шерешевского-Тернера; дисгенезия гонад с низким ростом -

кариотипы: 45,Х; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-изохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).

2. Дисгенезии гонад с линией клеток, несущих Y-хромосому: смешанная дисгенезия гонад (45,X/46,XY); дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY (синдром Свайера); дисгенезия гонад при истинном гермафродитизме с линией клеток, несущих Y-хромосому или имеющих транслокации между Х-хромосомой и аутосомами; дисгенезия гонад при синдроме трипло-Х (47,ХХХ), включая мозаичные формы.

3. Аутосомные синдромы, обусловленные инверсиями или реципрокными и робертсоновскими транслокациями.

4. Хромосомные аберрации в ооцитах женщин в возрасте старше 35 лет, а также в ооцитах женщин с нормальным кариотипом, у которых 20% ооцитов и более могут иметь хромосомные аномалии.

5. Мутации в Х-сцепленных генах: полная форма тестикулярной феминизации; синдром ломкой Х-хромосомы (FRAXA, синдром fraX); синдром Кальмана (см. выше).

6. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации в генах, кодирующих субъединицу ФСГ, рецепторы к ЛГ и ФСГ и рецептор гонадолиберина; синдромы BPES (блефарофимоз, птоз, эпикант), Денис-Дрэша и Фрэзье.

7. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность ароматической активности; недостаточность ферментов стероидогенеза (21-бета- гидроксилаза, 17-бета-гидроксилаза); бета-талассемия, галактоземия, гемохроматоз, миотоническая дистрофия, муковисцидоз, мукополисахаридозы; мутации гена DAX1; синдром Прадера- Вилли.

Однако эта классификация не учитывает ряд наследственных заболеваний, связанных с мужским и женским бесплодием. В частности, в нее не вошла гетерогенная группа болезней, объединенных общим названием «аутосомно-рецессивный синдром Картагенера», или синдром неподвижности ресничек клеток реснитчатого эпителия верхних дыхательных путей, жгутиков сперматозоидов, фибрий ворсинок яйцеводов. Например, к настоящему времени идентифицировано более 20 генов, контролирующих формирование жгутиков сперматозоидов, включая ряд мутации генов

DNA11 (9р21-р13) и DNAH5 (5р15-р14). Этот синдром характеризуется наличием бронхоэктазов, синуситов, полным или частичным обратным расположением внутренних органов, пороками развития костей грудной клетки, врожденным пороком сердца, полиэндокринной недостаточностью, легочным и сердечным инфантилизмом. Мужчины и женщины с этим синдромом часто, но не всегда бесплодны, так как бесплодие у них зависит от степени повреждения двигательной активности жгутиков сперматозоидов или фибрий ворсинок яйцеводов. Кроме того, у больных наблюдаются вторично развившиеся аносмия, умеренное снижение слуха, полипы носовой полости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как составная часть общей генетической программы развития, онтогенез органов репродуктивной системы - это многозвеньевой процесс, крайне чувствительный к действию широкого спектра мутагенных и тератогенных факторов, обусловливающих развитие наследственных и врожденных заболеваний, нарушений репродуктивной функции и бесплодия. Поэтому онтогенез органов репродуктивной системы - это наиболее наглядная демонстрация общности причин и механизмов развития и становления как нормальных, так и патологических функций, связанных с основными регуляторными и защитными системами организма.

Его характеризует ряд особенностей.

В генной сети, участвующей в онтогенезе репродуктивной системы человека, насчитывается: в женском организме - 1700+39 генов, в мужском организме - 2400+39 генов. Не исключено, что в ближайшие годы вся генная сеть органов репродуктивной системы выйдет по количеству генов на второе место после сети нейроонтогенеза (где 20 тыс. генов).

Действие отдельных генов и генных комплексов в составе указанной генной сети тесно связано с действием половых гормонов и рецепторов к ним.

Выделены многочисленные хромосомные нарушения дифференцировки пола, связанные с нерасхождением хромосом в анафазе митоза и профазе мейоза, числовыми и структурными аномалиями гоносом и аутосом (или их мозаичными вариантами).

Выделены нарушения развития соматического пола, связанные с дефектами образования рецепторов половых гормонов в тканяхмишенях и развитием женского фенотипа с мужским кариотипом - синдром полной тестикулярной феминизации (синдром Морриса).

Нарушения тканевой дифференцировки Б. Фишер-Вазельс (1927) разделил на 3 основные группы 1) врожденные пороки развития, гамартин и гамартомы, 2) метаплазии и 3) дисплазии Аналогичная классификация, хотя и с иной терминологией, была предложена Е. Finckh в 1982 г, выделившим аберрантную, вариантную и девиантную формы нарушения дифференцировкн в условиях патологии.

К первой форме относятся врожденные уродства , гетеротопии, гетероплазии, гамартомы. Гетеротопиями именуют смещение в перинатальном периоде какого-либо органа или его части с дальнейшим развитием в необычных местах, например ткани щитовидной железы в корне языка, коры надпочечника внутри почки и т. д. Гетероплазии служат проявлением первичного нарушения дифференцировкн в развивающейся ткани слизистая оболочка желудка в меккелевом дивертикуле, островки хряща в гипопластической почке. Гетероплазию необходимо отличать от метаплазии, так как последняя возникает у взрослых организмов в участках зрелой высокодифференцированной ткани. Гамартомы или хористомы представляют собой опухолеподобные узлы или доброкачественные опухоли, развивающиеся из гетеротопированной ткани.

В редких случаях в эктопированиых тканях развиваются истинные злокачественные опухоли аденокарцинома, инсулома из ткани поджелудочной железы в стенке желудка нли кишечника, фиброаденома, а затем и рак из ткаии молочной железы, эктопированной в области вульвы и др.

Ко второй форме нарушений дифференцировки относят метаплазии, заключающиеся в замещении одного типа дифференцированных (зрелых) клеточных элементов другим вследствие хронического воспаления, нарушений питания, нарушений функции.
При оценке метапластических изменений следует учитывать не только гистотипические и структурные характеристики, но и цитологические особенности тканевых элементов.

Имеется широкий спектр признаков , по которым можно установить качественные различия между отдельными типами дифференцированных форм это различия во внутриклеточных органеллах, продуктах клеточного выделения, эндо- и экзокринной секреции, ферментном обмене, митотической активности, специфической чувствительности к гормонам, токсинам, лекарственным веществам, в различном характере межклеточных контактов, двигательной и сократительной активности и т. п.

Третья группа нарушений дифференцировки характеризуется появлением клеток с патологическими характеристиками и обозначается как дисплазия.

Указанные варианты нарушений тканевой дифференцировки могут развиваться независимо друг от друга. Чрезвычайно важно, что диспластические изменения нередко возникают на фоне метаплазии (дисплазия на фоке кишеч ной метаплазии слизистой оболочки желудка, дисплазия шейки матки при эпидермизации желез н пролиферации резервных клеток и т. д., в аденомах, в частности желудка, кишечника, молочной железы, предстательной железы).

По-видимому, в широком общепатологическом смысле дисплазия , как нарушение дифференцировки ткани должна включать в себя не только весь спектр предраковых изменений, но также и предынвазивный и инвазивный рак.

Дисплазия , будучи тесно связанной с хроническим воспалением или раздражением, включая механические, химические, эндокринные воздействия, нередко возникает на фоне гиперпластических, дисрегенераторных и метапластических процессов. При этом морфологический дифференциальный диагноз этих состояний, как указывалось, бывает крайне затруднителен. Между тем правильная оценка наличия дисплазии и степень ее развития имеет не только теоретическое, но н важное клиническое значение, определяя в известной мере и степень риска последующей малигнизации.

По-видимому, следует отказаться от использвания терминов «атипическая эпителиальная гиперплазия», «аденоматозная гиперплазия», «атипическая регенерация» и «атипическая метаплазия» даже как синонимов диспластических изменений, так как эти термины создают возможность неверной клинической оценки процесса.

В настоящее время важное место в онкологии занимает теория «опухолевого поля», объясняющая закономерности мультицентрического роста опухолей и, соответственно, очагов диспластических изменений и внутриэпителиального рака. Опухолевое поле является основой формирования множественных зачатков новообразований, находящихся на разных стадиях канцерогенеза и часто происходящих из разных клеточных клонов. При слиянии этих зачатков в единый очаг нередко возникают диморфные и полиморфные гистологические типы опухолей.

Вместе с тем нельзя не подчеркнуть, что результаты исследований последних лет убеждают в неоднозначности морфологической характеристики опухолевого поля оно может включать в себя небольшой участок ткани, вплоть до микроочага, состоящего, однако, из мультицентричных зачатков (чаще в мезенхимальиой ткани), а в эпителиальной ткаии локализуется на обширных участках, нередко захватывая целый орган или несколько органов (например, молочные железы, желудок, бронхиальное дерево).

Предраковые (диспластические) изменения приводят к инвазивному раку в результате прерывистости процесса опухолевой прогрессии, в ходе которой возникают качественные сдвиги в состоянии клеток Указанные изменения, по Л. Фулдсу, являются «несовершенным раком», так как не обладают всеми признаками злокачественного новообразования. Малигнизация представляет собой одни из последних этапов опухолевого процесса Когда и на каком этапе предраковых состояний возникает необратимая опухолевая прогрессия, до сих пор остается неясным. Однако некоторые гистологические признаки катаплазии (анаплазии), как это было отмечено, наблюдаются уже при дисплазии I степени. Нет сомнений, что идеи Л Фулдса верны, однако в клинической онкологии приложимы не ко всем вариантам и локализациям новообразований.

Факты постоянного и постепенного нарастания предраковых (диспластических) изменений в известной мере противоречат возможности внезапной скачкообразно возникающей малнгинзации. Канцерогенные агенты, как теперь стало известно, воздействуют иа клеточные мембраны и одним из первых признаков трансформации нормальных клеток в опухолевые является их обособление, утрата контактного торможения, что способствует постепенному нарастанию потенций к инфильтативному росту и метастазированию.

2905 0

Пол — понятие комплексное, состоящее из нескольких взаимосвязанных звеньев репродуктивной системы: генетической структуры половой клетки (генетический пол), морфоструктуры гонад (гонадный пол), баланса половых гормонов (гормональный пол), строения половых органов и вторичных половых признаков (соматический пол), психосоциального и психосексуального самоопределения (психический пол), определенной роли в семье и обществе (социальный пол). В конечном итоге пол — это биологически и социально обусловленная роль субъекта в семье и обществе.

Формирование пола человека проходит в онтогенезе несколько этапов.

I этап. Пол будущего организма предопределяется в момент оплодотворения и зависит от сочетания в зиготе половых хромосом: XX набор соответствует женскому, XY — мужскому полу. С Y-хромосомой связана активность гена-активатора HY-генов, определяющих развитие первичной гонады в мужском направлении. Они запускают синтез HY-антигена и белков-рецепторов к нему, гены которых локализованы в других хромосомах. Другая система генов Y-хромосомы обеспечивает развитие придатка яичка, семенных пузырьков, семявыносящего протока, предстательной железы, наружных гениталий в мужском направлении, а также инволюцию мюллеровых производных.

В половых клетках первичной гонады (и при XY, и при XX хромосомных наборах) есть рецепторы к HY-антигену, в то время как в соматических клетках они имеются только при XY-наборе в структуру соматических рецепторов к HY-антигену входит особый вид Р-микроглобулина, тогда как рецепторы половых клеток к HY-антигену (и XY, и XX) не связаны с этим специфическим белком. Вероятно, этим и объясняется бипотенциальность первичной гонады.

II этап. Между 7-й и 10-й неделей внутриутробного развития происходит формирование половых желез в соответствии с набором половых хромосом.

III этап. Между 10-й и 12-й неделей эмбриогенеза образуются внутренние гениталии. Функционально полноценные тестикулы в этот период выделяют особый пептидный гормон , вызывающий рассасывание мюллеровских производных. При отсутствии тестикулов или при их патологии с нарушением продукции антимюллерова гормона развиваются внутренние женские половые органы (матка, трубы, влагалище) даже у эмбриона с генетическим мужским полом (46.XY).

IV этап. Между 12-й и 20-й неделей эмбриогенеза идет формирование наружных гениталий. Определяющую роль в мужском развитии на этом этапе играют андрогены (независимо от их источника) — тестикулярные, надпочечниковые, поступающие из материнского организма (при наличии у матери андрогенпродуцирующих опухолей или в связи с приемом андрогенных препаратов). При отсутствии андрогенов и при нарушении рецепторной чувствительности к ним наружные гениталии формируются по женскому («нейтральному») типу даже при наличии 46,XY кариотипа и нормальной функции эмбриональных тестикулов. Возможно и развитие промежуточных вариантов (неполной маскулинизации).

V этап. Опускание тестикулов в мошонку. Происходит между 20-й и 30-й неделей эмбриогенеза. Механизм, вызывающий или нарушающий продвижение тестикулов, до конца не ясен. Однако несомненно, что и тестостерон, и гонадотропины причастны к этому процессу.

VI этап половой дифференцировки происходит уже в пубертатном возрасте, когда окончательно формируются связи в системе гипоталамус — гипофиз — гонады, активируется гормональная и генеративная функция гонад и закрепляется социально-половое самосознание, определяющее роль субъекта в семье и обществе.

Этиология и патогенез

По этиологии и патогенезу врожденные формы нарушения полового развития можно разделить на гонадальные, экстрагонадальные и экстрафетальные; среди первых двух большая доля приходится на генетическую патологию.

Основными генетическими факторами этиологии форм врожденной патологии полового развития являются отсутствие половых хромосом, избыток их числа или их морфологические дефекты, которые могут возникать в результате нарушений мейотического деления хромосом (оогенеза и спермиогенеза) в организме родителей или при дефекте деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) на первых этапах дробления. В последнем случае возникают «мозаичные» варианты хромосомной патологии. У части больных генетические дефекты проявляются в виде аутосомных генных мутаций и не распознаются при световой микроскопии хромосом.

При гонадальных формах нарушается морфогенез гонады, что сопровождается как патологией антимюллеровой активности тестикулов, так и гормональной (андрогенной или эстрогенной) функции гонады. К экстрагонадальным факторам нарушения полового развития следует отнести снижение тканевой чувствительности к андрогенам, что может быть связано с отсутствием или недостаточным количеством рецепторов к ним, снижением их активности и с дефектами ферментов (в частности, 5-а-редуктазы), превращающими менее активные формы андрогенов в высокоактивные, а также с избытком продукции андрогенов корой надпочечников. Патогенетически все эти формы патологии связаны с наличием генного дисбаланса, возникающим при хромосомной патологии.

Экстрафетальными повреждающими факторами могут быть: применение матерью в ранние сроки беременности каких-либо лекарственных препаратов, особенно гормональных, нарушающих морфогенез половой системы, радиация, различные инфекции и интоксикации.

Патанатомия

Агенезия гонад включает в себя два варианта — синдром Шерешевского—Тернера и синдром «чистой» агенезии гонад.

У больных с синдромом Шерешевского—Тернера различают 3 типа строения гонад, соответствующих степени развития наружных гениталий. I тип: лица с инфантильными наружными половыми органами, в месте обычного расположения яичников обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Матка рудиментарна. Трубы тонкие, нитевидные, с гипопластичной слизистой оболочкой. II тип: больные с признаками маскулинизации наружных гениталий. Гонада также лежат в месте обычного расположения яичников.

Внешне они похожи на тяжи, но гистологически состоят из корковой зоны, напоминающей овариальную кору, и из медуллярной зоны, в которой могут обнаруживаться скопления эпителиальных клеток — аналогов клеток Лейдига. В мозговом слое часто сохраняются элементы мезонефроса. Рядом с трубами иногда обнаруживаются структуры, напоминающие канальцы придатка семенника, т. е. имеются недоразвитые производные и вольфовых, и мюллеровых каналов. Гонады III типа строения также локализуются в месте расположения яичников, но они крупнее гонадальных тяжей, с четко различимыми корковой и мозговой зонами.

В первой в одних случаях обнаруживаются примордиальные фолликулы, в других — недоразвитые семенные канальцы без просвета, выстланные недифференцированными клетками Сертоли и крайне редко — единичными половыми клетками. Во втором слое могут встречаться элементы сети гонады и скопления клеток Лейдига. Имеются производные вольфовых и мюллеровых каналов, преобладают последние: матка Клетки Лейдига появляются в срок или несколько раньше, но уже с момента их дифференцировки отмечается диффузная или узелковая гиперплазия. Морфологически они не отличаются от клеток Лейдига здоровых людей, но в них не обнаруживаются кристаллы Рейнке, а также рано накапливается липофусцин.

Гонадальные тяжи у больных со смешанной дисгенезией яичек разнообразны по строению: в одних случаях они сформированы из грубоволокнистой соединительной ткани, в других по строению напоминают межуточную ткань коры яичника без герминативных структур. У незначительной части больных гонадальный тяж похож на межуточную ткань коры яичка, содержит или половые тяжи, или единичные семенные канальцы без гоноцитов.

Железистым клеткам дисгенетичных яичек свойственна высокая активность ферментов стероидогенеза (НАДФ- и НАД-тетразолийредуктаз, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ЗР-оксистероиддегидрогеназы, алкогольдегидрогеназы). В цитоплазме клеток Лейдига обнаруживаются холестерин и его эфиры. Как в любых стероидпродуцируюших клетках, в них имеется обратная зависимость между активностью ферментов, причастных к процессам стероидогенеза, и содержанием липидов.

Примерно у 1/3 больных любого возраста в яичках и гонадальных тяжах, особенно локализующихся внутрибрюшинно, возникают опухоли, источником которых являются половые клетки [Бронштейн М. Э. и др., 1978]. Реже они формируются у лиц с выраженной маскулинизацией наружных гениталий и выявляются случайно как интраоперационная или гистологическая находка. Большие опухоли встречаются крайне редко. Более чем у 60 % больных они микроскопических размеров. При этой патологии встречаются два типа опухолей из половых клеток: гонадобластомы и дисгерминомы.

У основной массы больных гонадобластомы образованы и гоноцитами, и клетками Сертоли. Злокачественные варианты встречаются крайне редко. Все гонадобластомы содержат либо высоко-дифференцированные клетки Лейдига, либо их предшественники. Уз опухолей представляют собой дисгерминомы; в половине случаев они сочетаются с гонадобластомами разнообразного строения. Патогномонична для них лимфоидная инфильтрация стромы. Злокачественные варианты встречаются крайне редко [Бронштейн М. Э. и др., 1978].